滤膜完整性测试

滤膜完整性测试

除菌级过滤通常用于去除细菌等微生物，并确保最终产品在无菌方面发挥关键作用。终端除菌滤芯的完整性测试是一种必要手段。通过检测，可以确认滤芯是否安装正确，确认滤芯是否受损坏，确认滤芯是否符合制造规格，以确保在过滤器使用前后对过滤器性能进行验证。

什么是完整性？

微孔滤膜和微孔滤膜折叠过滤器完整性是过滤器生产和使用中的关键问题，所谓滤膜的完整性，通俗的讲就是滤膜在生产制造的过程中是否存在缺陷，没有缺陷的滤膜也就是完整性的滤膜可以很好的拦截比膜孔大的污染物，其过滤下游没有污染物存在；有缺陷的滤膜也就是非完整的滤膜其缺陷破损的地方无法拦截比膜孔大的污染物，其过滤下游有污染物存在。所谓折叠式过滤器的完整性，就是指微孔滤膜是否符合规定，是否存在缺陷，滤芯的端封和边封是否有渗漏情况出现。

完整滤膜VS非完整滤膜

完整性测试法规要求：

1.《2010版GMP附录1-无菌药品》第七十五条（三）：除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

2.《2020版欧盟GMP附录-无菌产品生产》规定：“灭菌后的过滤器组件的完整性应在使用前通过完整性测试进行验证，以检查由于过滤器使用前的准备造成的完整性破坏或降低。用于进行液体除菌的除菌级滤器应当在使用后进行无损完整性测试，随后再将滤器从滤壳中取出。测试结果应当与过滤器在验证期间建立的微生物截留能力关联起来。使用的测试实验包括起泡点法，扩散流法，水侵入法或压力保持试验。

3.《2004版FDA关于无菌工艺生产的无菌药品的指南》规定：完整性测试可以在过滤工艺前进行，并应当在过滤以后进行日常测试。过滤后通过完整性测试检测过滤过程中可能出现的泄露或破损是非常重要的。

4.《PDA技术报告（26版）》规定：“现行的GMP要求过滤器及过滤系统在使用前及使用后均需要进行完整性测试”。

完整性测试的类型

除菌滤器完整性测试类型分为破坏性测试（颗粒挑战测试，或细菌挑战测试）和非破坏性测试（包括泡点、扩散流、水侵入、压力衰减测试）。

破坏性测试一般是由供应商完成的，其目的是确定该滤器是除菌级滤器，测试方法即为FDA对除菌级过滤器的定义。

非破坏性完整性测试的主要目的是在不损坏过滤器的前提下确定是否存在可能危及过滤器截留能力的缺陷，它需要供应商在出厂时及客户在使用现场进行操作，而用户一般只需要进行非破坏性测试即可，此外供应商也需进行非破坏性测试。

完整性测试的类型

什么时候做完整性测试？

完整性测试一般可以选在三个时间段进行操作：

1.灭菌前：主要检查套筒是否密封好、安装是否正确，管路和配件的连接是否有问题以及滤芯本身有没有问题；

2.灭菌后，使用前：主要检查灭菌过程对完整性测试的影响；

3.料液过滤使用后：主要检查料液的化学兼容性对滤器的影响以及操作压力的影响。

完整性测试的关联

所有的非破坏性完整性检测标准必须与破坏性完整性测试结果相关联才能是有效的，细菌截留试验对除菌能力是最灵敏的完整性检测试验，非破坏性的完整性试验是和细菌挑战试验关联的替代性试验。挑战实验结果与完整性检测结果关联，一般用户只需要检测完整性数据即可判断除菌级滤芯的细菌截留效率情况。

完整性测试的关联

——非破坏性方法与过滤性能相关联

折叠滤芯扩散流与截留效率关联

完整性测试项目

完整性测试非破坏性测试项目包括：泡点测试，扩散流测试，水侵入测试或压力保持试验。

01、泡点（Bubble Point）

泡点（BubblePoint）

● 在某温度下，用气体压迫排出已润湿滤膜上最大孔径所需要的最小压差。泡点数据表征的是滤芯上所有滤膜的最大孔的孔径。

泡点方程

其中：

k=形状校准因子

γ=表面张力

Θ=接触角

d=孔径

02、扩散流/前进流（DiffusionFlow/Forward Flow）

扩散流-前进流

● 在低于泡点的一定压力下，一定时间内，压缩空气或氮气在膜的两侧的压力差驱动下通过膜孔中液体的气流量。

扩散流方程

其中：

K =溶解度/扩散系数

P1，P2=系统的压力差

A=膜面积

P=膜孔隙率

L=有效路径长度

03、水侵入（Water Intrusion）

水侵入

● 该方法仅适用于疏水性滤芯（疏水PTFE滤芯及疏水PVDF滤芯）。把水挤入疏水膜最大孔径的最小压差称为水侵入压力，进行水侵入测试时的压力要低于水侵入压力。在一定的压力下，测量挤入滤膜中的水流量。

水侵入方程

其中：

k=形状校准因子

γ=表面张力

Θ=接触角

d=孔径

04、压力保持/压力衰减（PressureHold/Pressure Decay）

该方法也是基于溶解/扩散模型。严格来说此方法的数据无法与细菌截留试验的数据进行关联。但是当操作条件确定后，可以根据扩散流/前进流测试数据推算出压力保持/压力衰减限值。

保压测试适合于过滤系统使用，无需完整性测试仪，但是需要确保除滤芯外，其他部分密封必须完好。

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